精神分裂症是一种慢性且致残性的疾病，其特征包括阳性症状、阴性症状和认知症状。对一线抗精神病药物无反应仍然是管理精神分裂症患者的一项主要挑战。难治性精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia, TRS)病例与个人和社会层面的不良结局相关，强调了开发替代治疗方法的必要性。深部经颅磁刺激(deep transcranial magnetic stimulation, dTMS)是一种可靶向前扣带回(anterior cingulate cortex, ACC)等深部脑区的新型技术，通过磁脉冲在目标脑区诱发神经元去极化，其电磁场的作用深度可根据所使用的特定 H 线圈类型，延伸至颅骨表面下约4厘米处，直接刺激更深层次和更大体积的脑区。上海市精神卫生中心刘登堂教授团队开展了一项双盲随机对照试验，探究了靶向 ACC 的低频 dTMS在 TRS 患者中的有效性与安全性。研究成果于2025年10月发表于期刊《Psychiatry Research》。一、研究方法：1、研究设计：双盲、随机、假对照临床试验。2、纳入被试：23名上海市精神卫生中心的TRS住院患者，按1:1 的比例随机分配至真刺激组或假刺激组。3、dTMS刺激方案：使用经颅磁刺激设备（M-100Ultimate, 深圳英智）搭配8字型线圈(BY90A)，通过记录右侧拇短展肌的运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)来评估静息运动阈值(resting motor threshold, RMT)。其定义为在连续 10 次刺激中至少 5 次诱发峰-峰幅值超过 50 μV 的 MEP所需的最小刺激强度。真刺激组：使用深部经颅磁刺激设备（深圳英智）搭配H7线圈（Brainsway, Jerusalem, Israel），靶向ACC进行刺激，刺激频率1Hz，刺激强度110%RMT，每次治疗包括1200个脉冲，持续20分钟。在连续4周内接受20次治疗。
假刺激组：使用相同的H7线圈进行假刺激，刺激强度为10%RMT。这种方式可产生与真实刺激相似的听觉与体感效应（如头皮肌肉轻微收缩），但不会产生足够的磁场强度穿透颅骨，因此对大脑皮层无实际刺激作用。
4、临床评估：
在dTMS治疗第0、10、20天使用评估量表评估精神症状；在治疗前（第0天）和治疗后（第20天）评估认知功能。5、评估量表：阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)、MATRICS共识认知成套测验（MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB）、基于任务的UCSD生活能力测验( UCSD Perform ance-based Skills Assessment, UPSA)。二、研究结果：1、精神病性症状PANSS 总分随时间显著下降（F = 4.591，p = 0.018），提示dTMS干预可改善精神症状，且dTMS 的临床获益可能随着持续治疗而逐渐累积。进一步的症状分项分析表明，dTMS 干预主要改善了阳性症状（F = 3.738，p = 0.037），且在治疗结束时与假刺激组相比差异具有统计学意义（差值 = -4.306，95%CI [-6.961, -1.650]；p = 0.002）。
2、认知功能评估MCCB 综合得分（F = 6.310，p = 0.024）和神经认知综合得分（F = 9.709，p = 0.007）均存在显著的组和时间的交互作用。进一步对 MCCB 各认知领域分项得分进行了分析，在视觉学习和推理与问题解决两个领域中均存在显著的组和时间的交互效应。多重比较检验表明，真实刺激组在接受 4 周 dTMS 干预后，视觉学习及推理与问题解决能力显著改善。然而，未观察到显著的组别主效应或时间主效应。3、安全性与耐受性dTMS治疗总体耐受性良好，在整个治疗过程中没有观察到严重的不良事件。三、讨论：本研究首次探讨了使用 H7 线圈进行低频dTMS治疗TRS的有效性与安全性。结果显示，靶向ACC的低频dTMS可能是一种安全、耐受性良好的TRS辅助治疗手段。研究支持“对ACC的抑制性刺激可为TRS提供辅助疗效”的假设。已有研究表明，TRS患者ACC的谷氨酸水平升高、GABA 水平下降，提示该区域存在病理性高活跃状态，与皮层高兴奋性相关。这可能解释了传统抗精神病药物疗效不足。由于ACC位于脑深部，传统非侵入性刺激方法难以直接作用，而dTMS能有效刺激该区域及相关神经环路。先前研究发现，1Hz-dTMS可降低内侧前额叶及背侧 ACC 的兴奋性，并调节前额叶-扣带-纹状体网络，提示其可能通过恢复该环路功能实现治疗作用。此外，dTMS的刺激范围还包括背外侧前额叶、下额回、眶额皮层及前辅助运动区，其调控的脑区与精神分裂症的“三重网络模型”（显著性网络、默认模式网络、中央执行网络）的关键枢纽高度重叠。精神分裂症的核心特征之一是显著性网络激活过度、默认模式网络去激活不足与中央执行网络激活减弱。低频dTMS可能通过调节前额叶-扣带-纹状体环路，重新平衡这三大网络功能，从而改善症状。类似地，氯氮平也被证实能恢复ACC的脑血流激活，进一步支持这一作用机制。在症状维度上，本研究发现dTMS对阳性症状改善明显，而阴性症状的变化趋势可能受安慰剂效应消退和样本量限制影响。与既往研究一致，低频刺激多用于改善阳性症状，高频刺激则更适用于阴性症状，但这种频率划分仍需谨慎对待。目前缺乏直接验证dTMS神经调控效应的生理学证据，且刺激效果可能更多取决于靶区在功能网络中的整合程度而非频率参数。未来研究应从网络调节视角出发，探索基于患者神经生物学与临床特征的个体化刺激方案。本研究还观察到真实刺激组在视觉学习和推理/问题解决方面较假刺激组有显著改善，提示低频dTMS可能具有一定认知促进作用，但需谨慎解读。由于样本量小且仅在基线和第 4 周进行评估，无法确定认知改善是原发性效果还是源于阳性症状减轻的间接效应。总体而言，本研究为靶向 ACC 的低频 dTMS 在 TRS 中的应用提供了初步证据，证明其安全可行，并具有潜在疗效。四、研究结论：这项研究提供了初步证据，表明靶向 ACC 的低频 dTMS是一种安全、可耐受的干预手段，并可能对难治性精神分裂症，尤其是阳性症状具有潜在疗效。
